细胞产业关键共性技术国家工程研究中心
细胞质量检测技术公共服务平台

刘沐芸

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室主任 

本文根据刘沐芸博士在个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室和国家高端智库-中国（深圳）综合开发研究院联合主办的“细胞储存产业发展研究报告（2018）发布会”上的演讲&专访报告整理。

背景：

（一）细胞产业发展概况：

国际：细胞治疗领域近年因其革命性应用前景和潜在市场需求，在生物领域异常亮眼。大家可以看得到，截至2019年2季度，据Alliance for Regenerative Medicine统计，全球共有917个以再生医学为主营业务的公司（包括细胞治疗、基因治疗、基因修饰的细胞治疗和组织工程产品开发），其中还是以北美为主，就占502家。

国内：国外细胞技术不断快速发展，我国相关政府部门也陆续出台了法律法规和指导原则，极大地促进了我国细胞产业的发展。党的十九大召开后，我国药品监督管理局大力改革新药审评审批制度，将细胞产品列入药品管理以来，重开了细胞新药申报的大门。在国家卫健委备案获得干细胞临床研究资格的医疗机构有104家，并有49个不同适应症的干细胞临床研究项目完成备案，获准正式开展干细胞临床研究。

（二）细胞产业发展趋势：

截至二季度，国际细胞产品注册临床研究项目数总计1060项包括美国、欧盟和日本的，一期临床研究的产品349个，二期618个，三期93个。研究的适应症主要集中在慢性非传染性疾病，如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等，这体现了整个疾病发病的范式已经从过去的急性传染性疾病转为慢性非传染性疾病，也表明需求牵引技术和资本的流向。

可以预见，在不久的未来，会不断有再生医学产品获批进入临床成为常规治疗方案。

再看二季度的投资情况：对再生医学如基因修饰的细胞治疗，一个季度是25亿美金，整个上半年47亿美金，还是非常活跃的，这个数字可以看到细胞产业马上迎来拐点，资本流入的情况反映未来的发展前景，表明细胞产业会是下一个发展热点。

（三）细胞产品获批上市对照：

截至2019年6月全球已批复上市的细胞产品（包括基因治疗产品）共37个，包含免疫细胞产品5个、基因治疗产品5个、细胞产品11个、组织工程产品16个。但中国到目前细胞产品上市尚未实现零的突破。

2005年，美国再生公司整个数量还是50以下的两位数。当年美国HHS（人类健康事物部）发布了“美国再生医学国家愿景2020”，并确定了两个目标：一个从企业数量美国要占据先机；另一个是从能力上、技术掌握上，美国企业掌握引领生命科学和生物科技融合发展的核心技术，并保障美国企业在战略领域继续保持引领地位。经过十几年的发展，公司数量上大幅度提升，到当前为止，美国定的国家目标可以说基本实现了，从企业数量、其对技术的掌握，还有其对先进产品进入临床使用等，都反映了其战略目标和实施保障的一致性。

我们可以回顾看看，美国提出“国家再生医学发展愿景2020”时我国的情况。

2008年美国国家商业周刊评价“寻找干细胞科技的前沿不在剑桥、不在斯坦福，也不在新加坡，而在中国深圳”;华盛顿邮报也报道“干细胞赛跑美国会输给中国? ”，可以看到，我们曾经在细胞产业占据过行业的“前排”，但为什么会出现后来的分水岭？

发展一个新兴产业，不仅仅是技术本身的突破，还需要配套的体系加持保障实验室技术突破转化为临床常规使用的产品或工具。

2015年年底国家发改委批复成立了个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室，其中一项任务就是把产业所需关键能力和转化路径打通，包括从业人员的资格，个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室2018年被入深圳市市属专业技术资格评审委员会的日常工作部门，开展相关专业的自主职称评审工作，那未来细胞产业中从业标准体系尤其是背后的基础质量标准就会有一个来源。

细胞储存行业：

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室和国家高端智库-中国（深圳）综合开发研究院联合发布的“细胞储存产业发展研究报告（2018）”，结合国际成熟市场的发展历程和产业经验，以干细胞储存为例，重点对中、美两国细胞储存行业的技术、监管、市场等方面进行分析比较，并借此希望能成为我国细胞行业的发展索引。

 概述：

从链条的分工来看，合格的细胞产业来源于合格的原材料——也就是我们通常讲的细胞储存。当前，我国细胞治疗还处于研究阶段，那细胞产品的原材料——也就是细胞储存就显得至关重要。

细胞的组织来源：

现在储存细胞类型最早是新生儿的脐带血造血干细胞，随着生物科技的发展，过去原本丢弃的医疗垃圾(包括脐带、胎盘等)、成人抽掉的脂肪、小朋友换掉的乳牙等，现在也可以储存起来，变废为宝，实现资源性的再利用。我们成年人也可以储存今天“年轻、有活力”的免疫细胞。人体的各个组织都存在干细胞，只是成年人随着生长，体内自然存在的干细胞数量和活性都在递减。

新生儿围产期组织干细胞储存产业发展现状：

全球细胞储存产业飞速扩张。发展至今，欧美国家细胞储存以及应用日趋成熟,以美国为例，从60年代第一例造血干细胞移植就已经确立了质量作用和方向，到1989年储存技术比较稳定，开始进行商业化或者规模化的细胞储存，到后续立法，要求州妇产科医生对前来咨询产检的孕妇及其家庭普及宣传，其起步早，发展快，行业规范，法规健全，更建立了具有全球范围影响力的行业协会和通用标准，如AABB（全球先进输血与细胞治疗联盟）、ISBER（国际生物及环境样本库协会）等。其完善的法规、严格的监管、先进的技术等，其都是值得研究学习的。上周刚刚发的健康中国行动计划的第一条就是要加强科学普及，传播新技术研究进展的大众普及。

同时，美国公共库和自体库则平衡发展，形成了一个较为完善产业体系，我国在规划和政策中只有公共库的发展，自体库发展受到一定限制。

新生儿围产期组织干细胞储存市场预测：

随着细胞冻存技术的发展和完善，据悉，全球干细胞储存市场价值在2018年约为81亿美元，展望未来，市场年复合增长率约为13.5%，将在2024年接近173亿美元。中国目前干细胞以新生儿围产期组织干细胞存储为主，干细胞存储率在全年出生总量的比重中仅为1% 左右，发达国家干细胞存储率达到15～20%，可以看到差距。

干细胞相关企业中国的统计数量，细胞储存有644家，实际上可能比这个多。干细胞储存的企业年龄主要是1到5年，15年以上的基本非常少的。规模也不太大，集中在1000到1亿之间，这与这几年政策波动有关，与行业整体的“无序性”以及“无门槛”有关。

干细胞储存：质量是根本

干细胞储存的成本主要是质量检测和保障构成，干细胞储存直接生产成本主要由质量检测与保证、制备直接材料、设施设备折旧、人工成本、培训及继续再教育费用以及其它费用组成。生产成本主要发生在细胞采集、产品检测以及处理几个环节。其中产品质量检测的费用占了生产成本一半左右，这意味着质量控制在整个干细胞生产过程中具有极其重要的作用。

美国欧洲整体的储存成本现在大部分是由质量检测保障部分来支出的。从行业整体的成本分摊上来看，如著名的45万美金CAR-T大部分成本也在质量检测上,所以，在选择细胞储存服务公司的时候可以看一下他们的质量体系和检测标准是什么的：

（一）严格的监管体系

以美国代表，它发展起步比较早，影响力比较大。全世界对干细胞库质量体系认证，合法提供细胞储存服务的，AABB等都是美国的行业协会，我们的行业协会和公司影响主要集中在国内，可能在国内都没有形成统一的标准，尤其是AABB对全球84个国家都获认可，而且美国要通过了AABB认可才可以对公众提供服务。包括中国香港和中国台湾地区开展细胞库的服务也要通过AABB认证合格以后才可以为公众进行服务。

美国细胞监管体系有三级，有整个法律框架，最上面一层是法律，下有法规、指南原则，清楚阐明不同产业应承担的角色，产科医生应承担什么责任，行为规范应该达到什么标准；法律法规表明了要遵循什么体系，保障产品和服务的合格、合规。

我们中国也是三级体系，在国家法律层面是中华人民共和国药品管理法，有针对具体行业的法规和指南原则。行业质量监管与认证，我们国家主要是卫生主管机构，与其他地方成立的主管机构和行业协会并行管理，参与性的监管质量体系，在监管等方面区域间仍存在不同，明确且强制性的准入指标和监管路径有待进一步落实推进。

（二）完善的检测标准

新生儿围产期组织干细胞质量过程的标准对比、行业认证和认可，可以看到基本上是以美国为主导的行业标准体系。如造血干细胞质量检测指标：安全性指标如传染性筛查、梅毒筛查，是美国FDA要求的，中国也是有要求的，但目前还没有成为强制性的指标，国内具体实施的情况无法获得详实的数据。间充质干细胞储存检测质量标准和要求都有，有待进一步落实和执行。这些基本的检测标准如果得不到落实的话，现在储存的细胞质量也有待考证。

（三）围绕着生产出合格细胞产品的产业体系——供应链管理

干细胞储存的相关技术有制备分离技术、扩增技术、降温冻存的技术。很多企业在从事这个行业时不一定直接从事细胞储存或者细胞治疗，可以专注技术方面，有分离技术、自动化、连续性，有干细胞制备、储存等常规需要的设备物资，还有冷链运输的软硬配套。目前这些设备、技术还是以美、欧等为主要输出国。我国目前在细胞产业所需的先进制造方面还需进一步提升。

所以我们的关注点就不能只落到“吸引眼球”的技术本身，也要关注那些在底层保障“吸引眼球”的技术具有可持续性的关键“零部件”。在整个细胞领域里面，除了细胞技术公司之外，还应有细胞制备、储存所需的关键试剂、耗材、自动化制备系统的研发生产等需要受到对细胞产业有兴趣机构的关注和投入。

那些没有显示度却关键又核心的人、机、料、法、环等，供应链上下游的分工协同配套等的关键环节，完善的供应链支持着创新链和产业链的顺利衔接，是细胞治疗可以进入临床成为常规治疗方法的基础保障。   

标准化是产业发展根本

细胞产业关乎民生健康与生命安全，严格的标准体系是细胞质量安全的根本，是产业发展的根本。近年来，干细胞相关政策及规范频发，《干细胞临床研究管理办法（试行）》、《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》等，无一不见证着细胞储存及应用标准化里程碑。同时，国内首家第三方细胞质量检测平台--深圳科诺医学检验实验室，深圳市血液中心与个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室共同成立的细胞质量监测技术联合实验室的建立、国内首批细胞制备及细胞质量管理专业技术岗位职称--细胞制备工程师和细胞质量管理工程师的评审认定，都指向细胞行业标准化发展。

深圳是创新型城市排头兵，是粤港澳大湾区的核心引擎！无论是在经济改革方面，还是在战略性新兴产业建设方面，深圳都体现在建设更有针对性的科技创新体系上，而不仅仅是支持政策的出台。同时看到技术本身的特性，从细胞产业的内在逻辑和基本规律出发，首试区域性质量设施——深圳科诺医学检验实验室发挥第三方细胞质量分析的关键职能。在细胞领域抓住“高质量发展”这一重点，补齐“标准规范”这一短板，加强“质量监测技术”研发这一弱项，用“科技+标准”探讨新技术孵化新产业的服务、监管机制走在行业的最前列，勇当时代尖兵，不负深圳创新的城市特质！这也是深圳培育战略性新兴产业的一个特点。